PDX模型

什么是PDX？

人源性组织异种移植(patient-derivedxenografts , PDX )模型是一种将肿瘤患者的肿瘤组织移植至重症免疫缺陷型小鼠(NSG)体内,并使肿瘤组织在小鼠体内生长而构建成的一种肿瘤模型。

PDX模型的特点

PDX模型保留了原代肿瘤的微环境和细胞的基本特性，形成第一代移植瘤。待其生长到一定大小时取该移植瘤组织无菌操作再移植到新一批鼠体内，形成第二代移植瘤。如此重复操作形成移植瘤第三代、第四代等。此种模型尽可能保留了亲代肿瘤生长的微环境，例如肿瘤细胞周围浸润的淋巴细胞、细胞外基质、微血管等，利于更好的表现亲代肿瘤性状，并且维持了肿瘤的异质性。

PDX模型移植方法

1 皮下移植

这是最为常用的一种方法。新鲜的病人肿瘤标本经过处理后移植于免疫缺陷小鼠皮下，一般选择移植在双侧腹股沟、后侧面、前腋窝出。这些部位血供丰富，容易观察和测量肿瘤大小。

2 肾包膜下异种移植

这是一种成功率非常高的移植方式，成功率达到95%以上。但是操作难度也比较大。
 

3 原位移植  

这是一种最理想并且更加贴近肿瘤微环境的移植方式。将新鲜的病人肿瘤标本经过处理后移植到小鼠相同的部位或者器官上。一般来说，PDTX 移植瘤的成瘤时间在2～4个月。PDTX 模型成功建立应符合以下三个标准：

    a 首次移植成功；

    b 传至第三代肿瘤能够稳定生长且成瘤率大于80%，时间不超过 12 周；

    c 冻存的肿瘤组织，移植后可以生长。
 

                        CDX和PDX模型的优缺比较

模型名称	优点	缺点
细胞源性异种移植模型（CDX）	使用方便、重复性好、价格便宜、技术成熟	失去了肿瘤的异质性和基因的多样性，在临床前的实验中不嫩有效评估肿瘤药物的疗效和安全性。
人源肿瘤异种移植模型（PDX）	保持了原发肿瘤的分子学、基因学和病理学特征。	模型建立过程尚未标准化、耗时长、价格昂贵、物种差异。

PDX模型的三大应用领域

1 临床前的应用：药物筛选

目前全球肿瘤治疗新药的平均研发费用已突破10亿美元，研发周期超过10年，其原因一方面新药研发需要对癌症进行更深入研究，另一方面也是受限于极低的临床通过率（5%左右）。而极低的临床通过率往往又是因为前期研发过程中使用的模型不符合临床实际情况。临床前传统意义上药物筛选都是将肿瘤细胞系打在老鼠皮下，也就是建立CDX模型，大家发现这种CDX模型筛选结果跟临床的相关性不到5%。所以大约20年前的时候德国人开始采用将肿瘤组织样本，直接接种在老鼠皮下的方法，建立PDX模型。经过10~20年的验证，大家发现利用这种PDX模型进行药物筛选的结果跟临床的相关性高达89%~90%，所以全球的药厂现在都逐步采用PDX模型进行肿瘤药物的筛选。PDX模型开展预临床II期试验（P0临床实验）可以帮助制药企业提高新药的临床通过率，缩短研发周期，减少研发费用。

2 临床期间的应用：个性化用药指导

在当前的治疗中，手术以后化疗和靶向药物治疗存在着很多的随机性与盲目性。往往一线药根据指南使用过之后，二三线药的选择具有很大的随机性。在这种情况下，因为PDX模型跟临床相关性较高，PDX模型可以帮助预测患者对治疗药物可能产生的反应，包括疗效，毒副作用，吸收程度等，所以国外开始尝试使用这种模型，通过药效结果指导临床的用药。

 

3 科研方面应用：探索新靶标

由于可培养性，PDX模型可以帮助将少量珍贵的临床样本规模快速扩大，从而进行多重组学检测，在积累足够数据以后通过生物信息学分析可以识别不同的肿瘤诊断标记物及对应的药物靶标，为新药研发提供帮助。

PDX模型还可以被用来寻找新的肿瘤标志物，进行肿瘤克隆演化、肿瘤分子特征、肿瘤致病机制等方面的研究，辅助高校研究所医院研究人员进行肿瘤治疗方面最新研究。