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灵赋服务｜破解自闭症密码：全球首创的非人灵长类模型赋能药物研发与基础科研
842 人阅读发布时间：2025-07-22 17:47
灵赋服务｜破解自闭症密码：全球首创的非人灵长类模型赋能药物研发与基础科研
自闭症研究的“卡脖子”难题
自闭症谱系障碍（ASD）是一种高度异质性的神经发育疾病，全球患病率高达1%，但其病理机制复杂，现有治疗手段有限。传统小鼠模型因大脑结构、免疫系统及认知功能与人类差异显著，难以全面模拟ASD的核心病理特征。为此，灵赋生物与立博泰克联合推出全球第一个SHANK3和CHD8基因靶向突变的自闭症食蟹猴模型。该模型依托立博泰克的基因编辑技术，填补了自闭症研究中动物模型的空白，为突破自闭症药物研发瓶颈提供了全新工具。
为什么选择非人灵长类？
1. 脑结构与行为高度拟人化
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猴子新皮质和前额叶发育与人类更为接近，同时啮齿类不具备复杂的皮层沟回结构。
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不同脑区胶质细胞与神经元的细胞数量占比在灵长类和啮齿类中存在明显差异，这种不同的细胞数量占比在脑发育过程中十分重要，食蟹猴大脑发育更接近人类，这在自闭症等神经发育疾病研究中极为关键。
2. 社会行为和认知测评可转译性强
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猴子具有丰富的社会互动和沟通方式，可通过眼神交流、社交测试和重复刻板行为评估更精准地反映ASD表型。
SHANK3靶向猴模型
贴近临床的行为与药物反应
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模型构建
利用CRISPR/Cas9技术对SHANK3基因进行打靶，敲除了几乎所有SHANK3剪接变体。成功构建了全球第一个SHANK3突变的ASD猴模型。（Zheng et al. Cell Res. 2017）
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核心ASD样表型及影像特征
社会交互障碍：主动和被动社交互动频率和时长均显著下降。
刻板焦虑行为：频繁绕圈、“弯尾”姿势等焦虑/刻板行为明显增加。
目光回避：与人或同伴的眼神交流显著减少。
葡萄糖代谢降低：脑区葡萄糖代谢降低，与人类ASD患者的fMRI影像高度一致。
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药物可救治性
给予常用抗抑郁药氟西汀后，社交与刻板行为均得到明显改善，首次证明非人灵长类ASD模型的药物转译价值。
图 1. 氟西汀显著改善 SHANK3 突变猴的自闭症症状，并将脑部葡萄糖代谢恢复至正常水平
(A, B) 氟西汀治疗（2.5 mg/kg/天）显著增加 SHANK3突变猴的主动社交行为（A）和被动社交行为（B）的持续时间和频率，而对照猴接受药物治疗后社交行为未见变化。结果以治疗后相对于治疗前的倍数变化（fold change）表示。(C) 氟西汀通过降低重复刻板行为的持续时间和频率缓解了刻板症状。(D) 氟西汀提高了 SHANK3突变猴与人类的目光接触的持续时间和频率。(E) 展示 SHANK3突变猴和正常对照猴在治疗前后 PET 成像（[18F]FDG）的代表性脑部图像。（Tu et al. Hum. Mol. Genet. 2019）
CHD8靶向猴模型
揭示大头畸形的形成机制
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模型构建
利用CRISPR/Cas9靶向CHD8基因的19号外显子，成功获得CHD8突变猴。分析显示，CRISPR介导的CHD8缺失在胚胎期和新生期脑切片中均能高效促进胶质细胞增生。（Li et al. Cell Discov. 2023）
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ASD相关大头畸形表型
大头畸形：新生猴整体脑重增加28%，但神经元数量和皮层厚度维持正常，关键在于白质区胶质细胞过度增生。在自闭症患者中，约0.35%的患者携带CHD8基因新发突变，这种突变可导致先天发育异常，如生长迟缓、智力障碍和自闭症症状，一个典型病理特征是大头畸形。CHD8靶向猴模型复刻了大头畸形这一典型特征。
胶质增生机制：在脑室下区，CHD8缺失猴存在明显增多的前体细胞，这些前体细胞分化出更多的胶质细胞，而神经细胞的数量并未改变，揭示了ASD患者大头畸形的潜在病理机制。
图2. 免疫染色和MRI显示CHD8突变猴M2和M3白质增加造成大头畸形。（Li et al. Cell Discov. 2023）
灵赋生物与立博泰克联合推出的全球首创SHANK3和CHD8基因编辑猴模型，解决了自闭症研究中“物种差异”，“机制模糊”的难题。目前两种基因突变猴已有F1代猴模型，可以进行药物评估等相关研究。其核心技术平台“宫内注射技术与MRI引导下精细脑区立体定向注射技术”，可以快速构建食蟹猴神经系统疾病模型，为大动物建模提供了新的技术方案。
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关于立博泰克
深圳市立博泰克生物科技有限公司在神经疾病的研究及治疗领域深耕多年，凭借着世界知名的科研实力和不懈的创新精神，在非人灵长类动物模型产品研发方面取得了令人瞩目的成就。公司所拥有的非人灵长类模型产品种类繁多，独具特色，尤其在神经退行性疾病模型研究领域，更是达到了世界水平，创造了一系列颠覆式的研究成果及高品质模型产品。
关于灵赋拓普
深圳灵赋拓普生物科技有限公司（简称灵赋拓普）成立于2015年，是一家专注动物科研，服务临床前研究与评价的创新型CRO企业。公司以动物模型为核心，同时开展细胞、病理、蛋白、分子、生化、行为学等一站式服务，赋能生命科学和生物医药研究。灵赋拓普在深圳南山、光明、坪山及广州拥有研发基地及实验动物中心，提供医疗器械评价、大小动物模型开发、药物筛选与评价、动物饲养等临床前CRO服务。先后获得国家高新技术企业、专精特新企业、质量管理体系等荣誉认证。公司具有核心研发和专业技术团队，致力于成为全国动物科研服务领跑品牌，实现“愿天下没有难治的疾病”的美好愿景。